Albinisme
"Niet Zo Zwart-Wit"
Albinisme is een erfelijke genetische aandoening die wordt gekenmerkt door het ontbreken van melaninepigment in de ogen, huid en haren. Het brengt het risico op levenslange visuele beperking met zich mee, evenals een verhoogde vatbaarheid voor huidkanker. Tot nu toe zijn er 22 genen geïdentificeerd die verband houden met albinisme. Zou er een soort functionele verbinding kunnen zijn?
Verbinden van klinische en biologische onderzoeksgegevens
Prof. dr. Arthur Bergen, hoofd van de sectie Ophthalmogenetica, en zijn groep richten zich op de ontwikkeling van innovatief preklinisch onderzoek naar genetische oogaandoeningen. Het belangrijkste inzicht van hun meest recente studie en uitgebreide review getiteld "The retinal pigmentation pathway in human albinism: Not so black and white" is het voorstel van een enkel functioneel genetisch pigmentatiepad waarbij alle 22 genen betrokken zijn bij neurologische en metabole functies in het netvlies."
"Het is complex! Alle genen die in verband worden gebracht met albinisme lijken een andere functie te hebben en de klinische fenotypes zijn divers." Prof. dr. Arthur Bergen, sectiehoofd en hoogleraar Ophthalmogenetica bij Amsterdam UMC.
"We moesten de klinische, genetische en cellulaire gegevens met elkaar verbinden om het grotere geheel te kunnen zien," zegt prof. dr. Bergen. "Uiteindelijk waren we in staat om alle bekende genen die in verband worden gebracht met albinisme te koppelen. Niet alleen de genen, maar ook hun functies en bijbehorende cellulaire defecten."
Verband met ziektepathologie
Defecten in genen die vroeg in het voorgestelde moleculaire pad functioneren, resulteren in een bredere en ernstigere klinische fenotypes dan mutaties in genen die verder stroomafwaarts werken met meer specifieke functies. "Mutaties in genen die upstream werken, bijvoorbeeld in de aanleg of functie van cellulaire organellen zoals melanosomen, veroorzaken syndromische vormen van albinisme," legt prof. dr. Bergen uit. "En meer specifieke downstream defecten veroorzaken meer milde fenotypes."
Een raamwerk voor toekomstig onderzoek
De conceptualisering van één enkele functionele retinale pigmentatieroute opent vele nieuwe wegen voor toekomstig onderzoek. Eén nieuwe technologische mogelijkheid is geavanceerde in vitro modellering van albinisme met behulp van stamcel-afgeleide (mutante) retinale pigment epitheliale (RPE) celculturen en retinale organoïden: in het laboratorium gekweekte driedimensionale (3D) mini-retinale structuren.
"In feite is mijn team er in 2022 in geslaagd om met behulp van het CRISPR-Cas gen-editing systeem retinale organoïden te kweken die het melaninepigment misten. Deze 'albino' organoïden kunnen worden gebruikt om therapieën te testen en biologische processen te bestuderen in gemuteerde retinale structuren," aldus prof. dr. Bergen.
Andere mogelijke onderzoekslijnen omvatten verdere klinische (sub-)classificatie in relatie tot het genotype, de rol van specifieke signaalmoleculen in het voorgestelde pad, en de functie van exosoomsignalering in de ontwikkeling van het netvlies.
Prof. dr. Bergen: "Dit biedt niet alleen een kader voor toekomstig onderzoek, maar geeft ook aan dat er mogelijk nieuwe therapeutische opties te onderzoeken zijn, bijvoorbeeld gentherapie of gerichte geneesmiddelen die de regulering en activiteit van de retinale pigmentatie pathway beïnvloeden. Daarom is albinisme geselecteerd als een van de zes sleutelziekten voor verder translationeel onderzoek binnen het Emma Center for Personalized Medicine.”
Verder kijken dan gebaande paden
Naast albinisme suggereren de onderzoekers dat het voorgestelde retinale pigmentatiepad een rol zou kunnen spelen bij andere netvliesaandoeningen. Een voorbeeld hiervan is de fotobeschermende rol van specifieke retinale pigmenten die verondersteld worden een rol te spelen bij leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD).
"We weten dat maculaire pigmenten afnemen met de leeftijd," zegt prof. dr. Bergen. "Maar de rol van melanosome pigmenten bij AMD is nog niet goed begrepen. Heeft albinisme of verminderde pigmentatie een minder beschermend effect, of is er een indirect effect als gevolg van gewijzigde signalering via het voorgestelde retinale pigmentatiepad?"
Gezien het recente succes van zijn team bij het bereiken van de proof-of-principle fase met hun eerste 3D-bioprintmodel voor maculadegeneratie, is het mogelijk dat sommige van deze vragen beantwoord kunnen worden.
"Eén ding is zeker. Onderzoek zoals dit biedt waardevolle inzichten, maar het opent ook zoveel verschillende wegen voor verder onderzoek. Aan jonge onderzoekers zou ik willen zeggen dat focus belangrijk is. Als we allemaal in staat zijn om in ons leven één genezing te vinden voor één ziekte, zal de wereld over 30 jaar heel anders zijn."
"Als we allemaal in staat zijn om in ons leven één genezing te vinden voor één ziekte, zal de wereld over 30 jaar heel anders zijn." Prof. dr. Arthur Bergen.
Lees voor meer informatie de publicatie of bekijk dit interview met prof. dr. Arthur Bergen.
Bakker, R., et al. (2022) The retinal pigmentation pathway in human albinism: Not so black and white. Prog Retin Eye Res 91, 101091. https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2022.101091.
Meer informatie en nieuws van de sectie Ophthalmogenetica is beschikbaar op hun onlangs gelanceerde website: Ophthalmogenetics.nl.
Dutch 
English