OP ZOEK
Naar genetische oorzaken van ziekte
Ziekte van Alzheimer
Op Zoek naar Zeldzame Genetische Varianten
SECTIE: GENOMICS OF NEURODEGENERATIVE DISEASES AND AGING
De ziekte van Alzheimer is vandaag de dag de meest voorkomende neurodegeneratieve aandoening ter wereld, en treft ongeveer 10% van de mensen ouder dan 69 jaar. Momenteel is er geen genezing of effectieve behandeling voor deze ingrijpende aandoening die mensen berooft van de essentie van hun identiteit. In een gezamenlijke baanbrekende onderzoeksstudie gepubliceerd in het vooraanstaande wetenschappelijke tijdschrift Nature Genetics, identificeerden leden van het Holstege-lab nieuwe genetische risicofactoren die gelinkt zijn aan de ziekte van Alzheimer.
Hoewel de exacte oorzaken van de ziekte van Alzheimer (AD) nog niet volledig begrepen zijn, is het duidelijk dat genetica een belangrijke rol speelt bij deze complexe aandoening. Bijvoorbeeld, het risico op het ontwikkelen van AD voor het 65e levensjaar hangt volledig af van genetische factoren, terwijl na 65 jaar, de invloed van het genoom afneemt naarmate de leeftijd toeneemt.
Genoomwijd associatieonderzoek (GWAS) heeft ongeveer 75 genetische regio's gevonden die in verband zijn gebracht met de ziekte van Alzheimer. Echter, dit soort studies richten zich op variaties die vaker voorkomen in de populatie. Afzonderlijk hebben de variaties die met GWAS gevonden zijn meestal slechts een kleine invloed op het AD-risico. Anderzijds zijn genetische varianten die een grote impact hebben op het AD-risico meestal zeer zeldzaam in de populatie en kunnen alleen met behulp van andere strategieën geïdentificeerd worden .
Identificatie van nieuwe genetische risicofactoren bij de ziekte van Alzheimer
Om zeldzame varianten in verband met Alzheimer bloot te leggen, heeft een groot internationaal samenwerkingsverband, waaronder onderzoekers van de Sectie Genomics of Neurodegenerative Diseases and Aging DNA-exoomsequencinggegevens vergeleken van 32.558 personen - de helft met Alzheimer en de helft zonder (de controlegroep).
Naast de bevestiging van drie bekende zeldzame varianten, ontdekte het team verschillende nieuwe zeldzame en potentieel schadelijke varianten in verschillende genen (TREM2, SORL1, ABCA7en mogelijk ADAM100). Zeldzame variaties in RIN3, CLU, ZCWPW1 en ACE overlapten met genoomlocaties die eerder in andere genoomwijde associatiestudies waren geïdentificeerd, waardoor deze genen naar voren kwamen als mogelijke veroorzakers van de ziekte van Alzheimer. Bovendien werden de schadelijkste genetische varianten - die een geheel verlies van genfunctie veroorzaken - vaker aangetroffen bij patiënten met beginnende AD.
Nieuwe inzichten, nieuwe vooruitzichten
"De functie van de nieuw geassocieerde genen levert extra bewijs voor een centrale rol voor amyloïde-β precursor proteïne verwerking, amyloïde-β aggregatie, lipide metabolisme, en neuroinflammatoire processen bij de ziekte van Alzheimer," aldus gedeelde eerste auteurs dr. Henne Holstege en dr. ir. Marc Hulsman.
Er is meer onderzoek nodig om de rol van de geïdentificeerde zeldzame genetische varianten bij AD verder vast te stellen. "Omdat deze genetische signalen zo zeldzaam zijn, zullen we nog grotere datasets nodig hebben om de associatie met Alzheimer verder te bevestigen," zegt dr. Holstege. "Bovendien weten we dat we nog niet alle schadelijke genetische varianten hebben gevonden. We moeten in toekomstige studies ook rekening houden met structurele varianten - zoals veranderingen in copy number en repetitieve sequenties." Dr. ir. Hulsman concludeert: "Belangrijk is dat de identificatie van deze zeldzame schadelijke varianten de deur opent voor de mogelijkheid van behandelingsopties in de toekomst."
"De identificatie van deze zeldzame schadelijke varianten opent de deur voor mogelijke behandelopties in de toekomst.” Dr. ir. Marc Hulsman, Bioinformaticus, Faculteitsmedewerker afdeling Humane Genetica.
Lees de wetenschappelijke publicatie: Holstege, H., Hulsman, M., Charbonnier, C. et al. Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease. Nat Genet 54, 1786–1794 (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01208-7
Meer informatie en nieuws van de sectie Genomics of Neurodegenerative Diseases and Aging is beschikbaar op hun website: Holstege Lab
Schizofrenie
De Zoektocht naar de Genetische Oorzaken van Schizofrenie
SECTIE: FUNCTIONELE GENOOMANALYSE
De zoektocht naar de genetische oorzaken van schizofrenie heeft een belangrijke mijlpaal bereikt. In de grootste genetische studie ooit naar deze aandoening vergeleken onderzoekers het DNA van meer dan 300.000 mensen en ontdekten nieuwe zeldzame DNA-varianten die geassocieerd zijn met deze ziekte. Een aanzienlijk deel van de nieuw gevonden genetische varianten lijkt betrokken te zijn bij signaaloverdracht tussen zenuwcellen. De studie is gepubliceerd in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Nature.
Schizofrenie is een ernstige psychiatrische stoornis die begint in de late adolescentie of vroege volwassenheid en ongeveer één op de 300 mensen treft. Er bestaat geen genezing voor schizofrenie, maar veel patiënten kunnen functioneren met antipsychotische medicijnen die de acute symptomen verminderen.
Dankzij baanbrekende ontwikkelingen in de genetische technologie is het tegenwoordig haalbaar om de complexe genetische structuur te ontrafelen die ten grondslag ligt aan deze aandoening. Dit opent de deur naar het verkennen van innovatieve en effectieve nieuwe behandelingen.
Met dit doel voor ogen analyseerde een samenwerking van honderden onderzoekers uit 45 landen het DNA van meer dan 300.000 mensen - 76.755 mensen met schizofrenie en 243.649 zonder schizofrenie. De studie, geleid door het Psychiatric Genomics Consortium (PGC) en gepubliceerd in Nature, identificeerde 287 verschillende DNA locaties met genetische varianten die in verband werden gebracht met de ziekte.
Samenwerking met SYNGO
Een aanzienlijk aantal varianten was geconcentreerd in genen die tot expressie komen in neuronen en hun contactplaatsen, de synapsen. De Synaptic Gene Ontology (SYNGO) consortium, gecoördineerd door het Center for Neurogenomics and Cognitive Research (CNCR) van de Vrije Universiteit Amsterdam, was verantwoordelijk voor de functionele annotatie van synaptische genen onder de waargenomen genetische verbanden. SYNGO omvat onderzoekers van het Amsterdam UMC dr. Frank Koopmans, dr. Loek van der Kallen, prof. dr. Guus Smit, en prof. dr. Matthijs Verhage.
SYNGO heeft 15 nieuwe genen geanalyseerd die geassocieerd zijn met schizofrenie en die pre- en postsynaptische eiwitten coderen. Deze nieuwe links openen nieuwe onderzoeksrichtingen om te begrijpen hoe synaptische tekorten bijdragen aan het risico op schizofrenie.
“Het SYNGO-consortium is erg trots om bij te dragen aan deze wereldwijde samenwerking, die ongeëvenaard is in omvang, en zijn expertise op het gebied van synapsbiologie toe te passen op het begrip van schizofrenie.” Prof. dr. Matthijs Verhage, co-coördinator van SYNGO en hoogleraar Functionele Genoom Analyse"
"De bijdrage van SYNGO aan de analyses opent de deur naar nieuw onderzoek naar synaptische disfunctie bij schizofrenie," zegt Guus Smit, mede-coördinator van SYNGO en directeur van CNCR. "Bovendien hebben veel van de betrokken neuronale genen fundamentele rollen en komen ze op veel verschillende plaatsen in de hersenen tot expressie, wat een verklaring kan zijn voor de diversiteit aan symptomen die met de ziekte gepaard gaan, zoals hallucinaties, wanen en problemen met helder denken."
Lees de wetenschappelijke publicatie:
Trubetskoy, V., Pardiñas, A.F., Qi, T. et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature 604, 502–508 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04434-5
Tekst aangepast van: ‘Biggest study so far implicates synaptic genes in schizophrenia’
Meer informatie en nieuws van de sectie Functionele Genoomanalyse is beschikbaar op hun website:
cncr.nl.
Dutch 
English